Do Włoch po raz pierwszy przyjechała w 1966, następnie pracowała jako wykładowca i nauczyciel w różnych krajach - Iranie, Arabii Saudyjskiej i Chinach. W Wenecji osiadła w 1981 i wykładała literaturę na pobliskiej filii Uniwersytetu Maryland. Pierwszą powieść napisała w 1991. Wydana rok później Śmierć w La Fenice zapoczątkowała serię kryminałów o weneckim (akcja książek rozgrywa się w samym mieście lub w jego pobliżu) komisarzu policji Guido Brunettim.
W 1998 porzuciła pracę na uczelni i od tego czasu zajmuje się wyłącznie pisaniem książek.
Liczący narazie 25 książek cykl został napisany w języku angielskim. Książki Donny Leon cieszą się dużą popularnością w Niemczech i Hiszpanii. Autorka nie zezwala natomiast na wydanie ich po włosku.
Jej kryminały zawierają dużo akcentów społecznych i politycznych. Autorka krytykuje m.in. włoską biurokrację i skorumpowaną klasę polityczną, środowisko wojskowych, Kościół, a także politykę zagraniczną USA.
Donna Leon jest też mecenasem i menedżerem barokowej orkiestry Il Complesso Barocco.