Pracując jako lekarz Aksionow zaczął pisać opowiadania. W 1956 spotkał się z Władimirem Pomierancewem, który uznał kilka z jego utworów za interesujące i przekazał je Walentinowi Katajewowi, redaktorowi naczelnemu młodzieżowego miesięcznika Junost'. Katajew skierował do publikacji w 1958 dwa opowiadania: „Pochodnie i drogi” oraz „Półtorej jednostki lekarskiej”.
Kolejne utwory Aksionowa były nadal publikowane w Junosti. Od połowy dekady w jego utworach zaczęły pojawiać się elementy absurdu, groteski, surrealizmu, baśni i fantastyki.
W 1972 roku, wspólnie z Owidiem Aleksandrowiczem Gorczakowem i Grigorijem Michajłowiczem Pożenianem, pod pseudonimem Griwadij Gorpożaks, będącym kombinacją imion i nazwisk współautorów, napisał parodię powieści szpiegowskiej „Dżin Grin – niedotykalny”. Było to już w okresie, w którym przestano wydawać jego utwory, a oficjalna ocena jego twórczości była coraz ostrzejsza, łącznie z określeniami, iż jest nieradziecka i nieludowa. Sam pisarz pisał kolejne utwory, jak np. powieści „Wyspa Krym” czy „Oparzenie”, bez zamiaru publikacji w ZSRR. Począwszy od 1977 roku dzieła Aksionowa zaczęły się ukazywać poza ZSRR, głównie w USA.
W 1978 wsparł pomysł Wiktora Jerofiejewa i czynnie przyłączył się do opracowania, a następnie wydania w 1979 roku w samizdacie bezdebitowego almanachu MetrOpol. W związku z wykluczeniem ze Związku Pisarzy ZSRR biorących udział w wydaniu almanachu Jewgienija Popowa i Wiktora Jerofiejewa, Aksionow sam wystąpił z tej organizacji.
Po wyjeździe w 1980 roku na zaproszenie do USA został wraz z żoną Mają Karmen pozbawiony obywatelstwa ZSRR.
W 1989 roku odwiedził ZSRR na zaproszenie amerykańskiego ambasadora Jacka Matlocka. Rok później odzyskał obywatelstwo radzieckie. Pracował wtedy nad trylogią o trzech pokoleniach rosyjskich inteligentów XX wieku „Moskiewska saga” – ukończył ją w 1992. Utwór ten zaznaczył zmianę stylu pisarza w kierunku języka epopei.
W 1993 roku podczas kryzysu z Radą Najwyższą opowiedział się po stronie prezydenta Jelcyna.
W 2004 osiedlił się Biarritz we Francji, ale często przebywał w Rosji. Za opublikowaną w miesięczniku „Oktiabr'” powieść „Wolterianie i wolterianki” otrzymał w 2004 roku rosyjską nagrodę Bookera. W tym samym roku A. Barszczewski nakręcił serial telewizyjny według trylogii „Moskiewska saga”.
Po udarze mózgu 15 stycznia 2008 roku był długotrwale leczony w szpitalu Sklifosowskiego, ale do zdrowia nie powrócił i zmarł w szpitalu. Pochowany został na cmentarzu Wagańkowskim w Moskwie.